Manfredi 1921-ben született, eredetileg jogot tanult, de érdeklődése hamar a színészet felé fordult. Színészként a legnagyobb olasz vígjátékrendezőkkel dolgozott együtt. Két leghíresebb alakítása talán Dino Risi Ölj meg, csak csókolj és Ettore Scola Csúfak, piszkosak és gonoszak című filmjeinek főszerepei voltak.
1971-ben debütált rendezőként, Between Miracles című filmje a legjobb elsőfilm díját nyerte el Cannes-ban. A tavalyi Velencei Filmfesztiválon életműdíjban részesült. "Mindig emlékezni fogunk humánummal teli és mégis vas keménységű alakításaira” méltatta a színészt Silvio Berlusconi miniszterelnök.
Manfredi Rómában halt meg, egy hónappal azután, hogy szélütéssel kórházba szállították.
