Franco Zeffirelli egy férjes asszony és egy nős férfi házasságon kívüli gyermekeként látta meg a világot Firenzében 1923-ban, egyes kutatások szerint Leonardo de Vinci leszármazottja. Mivel anyja a vér szerinti apa vezetéknevét nem adhatta a kisfiúnak, Mozart Idomeneo című operájának Zeffiretti című áriáját választotta, ezt írták el anyakönyvezéskor. A firenzei egyetem építészeti karára iratkozott be, a második világháború alatt partizánként harcolt, majd brit katonák tolmácsa lett.
A háború után folytatta ugyan tanulmányait, de érdeklődése a művészetek irányába fordult. Színészkedett, volt díszletépítő és díszletfestő, és életre szóló barátság szövődött közte és Luchino Visconti között, akinek 1948-ban asszisztense lett a Vihar előtt forgatásán. (Zeffirelli 2006-ban megjelent önéletrajzában vallott először nyíltan homoszexualitásáról, Visconti iránti szerelméről).
Zeffirellit, aki közreműködött Roberto Rossellini és Vittorio De Sica filmjeiben is, alapvetően a klasszikus zene és irodalom érdekelte. Pályafutása során negyven operát rendezett. Több klasszikus operát meg is filmesített, a Traviata látványtervét 1982-ben jelölték Oscar-díjra, majd megkapta a brit filmakadémia Bafta-díját. Színházban Shakespeare-drámákat ugyanúgy rendezett, mint Tennessee Williams-műveket.
Napfivér, Holdnővér
Zeffirelli "Shakespeare-specialista" filmesként ismert. Első játékfilmje 1967-ben A makrancos hölgy alapján készült, Elizabeth Taylorral és Richard Burtonnel a főszerepben. Az egy évvel későbbi Rómeó és Júlia több tabut is megtört: ő volt az első, aki valóban tinédzserekkel játszatta a darab szerint tizenéves veronai szerelmeseket, és egy meztelen jelenetet is beillesztett a filmbe. A rendezésért Oscar-díjra jelölték.
Az 1973-ban Assisi Szent Ferenc életéről készült Napfivér, Holdnővér sokak szerint minden idők egyik legszebb vallásos tárgyú filmje, melyben afféle virággyerekként mutatta be a rendalapítót, a zenét is a hippibálvány Donovan írta és adta elő. A Názáreti Jézus, melynek televíziós és filmváltozata is készült, témaválasztásával is vitákat gerjesztett, a végeredmény azonban a bibliai téma egyik legpontosabb filmes feldolgozása lett.
Zeffirellit egész pályafutása során az örök értékek vonzották, a kultúra magva, amely nincs kitéve korok divatjának. Filmjei egyedülálló esztétikumukkal nyűgöznek le: minden helyszínük festői és korhű, akár ódon kastélyról vagy apácazárdáról van szó, díszletei különlegesek, a jelmezek pompásak, a látvány pedig lenyűgöző. Alkotásaiban az érzelem állt a középpontban, hősei a boldogság után kutattak, a vallási és társadalmi bezártságból keresték a kiutat.
